人民網(wǎng)上海1月24日電 （記者 姜泓冰）中國正在開啟批量化、標(biāo)準化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代。今天，五只BMAL1基因敲除的克隆猴在中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心亮相，成為國際上首次成功構(gòu)建的遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。該成果已于今天凌晨在我國頂級綜合英文期刊《國家科學(xué)評論》在線發(fā)表。這批生物節(jié)律克隆猴模型將為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動物模型，有助于提高藥物研發(fā)成功率，加快我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進程。
自然界中大部分生物都擁有按時間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動的本領(lǐng)，被稱為生物節(jié)律。生物節(jié)律是生物體內(nèi)在的時間控制系統(tǒng)，在維持機體內(nèi)在的生理功能（如睡眠/覺醒系統(tǒng)、體溫、代謝和器官功能等）、適應(yīng)環(huán)境的變化等方面扮演著重要角色。生物節(jié)律紊亂與睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。⒕耦惣膊。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關(guān)。
要研究生物節(jié)律紊亂機理和相關(guān)疾病，以往只能采用小鼠和果蠅等傳統(tǒng)模式動物，因其與人的晝夜活動周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節(jié)律紊亂機理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長類動物與人類最接近，是研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機理和診治手段比較理想的動物模型，因此建立非人靈長類生物節(jié)律紊亂模型迫在眉睫。
中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團隊以國家重大需求為導(dǎo)向，致力于節(jié)律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長類動物模型的構(gòu)建，在中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）“腦認知與類腦前沿研究”和上海市市級科技重大專項“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計劃”的大力支持下，經(jīng)過兩年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型，血液分析也表明其與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達水平顯著上調(diào)，為模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出了關(guān)鍵的一步。
但通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，所獲得的五只BMAL1敲除猴表現(xiàn)出上述癥狀的嚴重程度不一致，因此不能作為理想的動物模型。為此，中心研究團隊在此基礎(chǔ)上，采集了一只睡眠紊亂癥狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞，通過體細胞克隆技術(shù)，獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴，這是國際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。
2019年1月24日，該成果在我國頂級綜合英文期刊《國家科學(xué)評論》在線發(fā)表了題為《BMAL1敲除獼猴表現(xiàn)出睡眠紊亂與精神相關(guān)異常，BMAL1
knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric
disorders》和《利用體細胞核移植技術(shù)克隆基因敲除猴模型，Cloning of a gene-edited macaque monkey by
somatic cell nuclear transfer》兩篇系列研究論文。
上述成果被國際同行評價為：“這項研究首次證實通過體細胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴。這為（在短期內(nèi)）生產(chǎn)一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個完美的解決方案。這樣的克隆猴（模型）對人類疾病研究有重要價值……”；“這是一個新穎的模型，對疾病醫(yī)療手段研發(fā)極為有用……”；“利用（體細胞）克隆技術(shù)獲得遺傳背景一致的猴模型將會加速對疾病發(fā)病機理及治療靶點（篩查）的研究進程……”。該成果表明中國正式開啟了批量化、標(biāo)準化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代，為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動物模型；該成果的應(yīng)用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，必將極大地促進生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，加快我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進程。
（責(zé)任編輯：梁艷）
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